Sydäntutkimuksen Suurpalkinto 2011

Professori emerita Marja-Riitta Taskisen tutkimustoiminta on ollut korkeatasoista ja monilinjaista. Sepelvaltimotauti ja valtimosairaudet yleensä ovat edelleen suomalaisten kansantauti aiheuttaen varhaista sairastuvuutta ja menehtymisiä. Sen taustalla on rasva-aineenvaihdunnan häiriöt, hyytymisen mekanismit ja tulehdustekijät. Marja-Riitta Taskisen tutkimustoiminnan kohteina ovat mm. rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden laatu ja yhteys perintötekijöihin esimerkiksi perheissä, joihin on kasautunut matalaa HDL-kolesterolia ja sekamuotoista lipidihäiriötä.

Taskisen tutkimuskohteita ovat triglyseridien aineenvaihduntahäiriöt tyypin 2 diabetes -potilailla ja metabolisessa oireyhtymässä. Taskinen on mukana useissa kansainvälisissä tutkimuksissa, joissa on selvitetty lääkkeiden ja elintapojen vaikutuksia rasva-aineenvaihdunnan häiriöihin sepelvaltimotautipotilailla ja tyypin 2 diabetes -potilailla. Lisäksi hän on tutkinut sisäelinrasvan ja maksan rasvoittumisen vaikutuksia lipidihäiriöiden syntyyn.

Palkintolautakuntaan kuuluivat professorit Petri Kovanen, Heikki Huikuri ja Markku Laakso. Palkintolautakunta toteaa, että professori Taskinen on tehnyt erittäin ansiokkaan työn omalla tutkimusalueellaan ja toimii aktiivisesti tutkimustyössä tälläkin hetkellä. Hänellä on yli 400 julkaisua merkittävissä kansainvälisissä artikkelisarjoissa ja hän on tunnetuimpia tutkijoitamme ulkomailla ja erittäin kysytty luennoitsija kaikilla maapallon mantereilla.

Palkinto myönnetään tunnustuksena pitkästä ja jatkuvasta urasta sydän- ja verisuonisairauksien tutkijana. Palkinnon suuruus on 20 000 euroa.

Epätasapaino hyvän HDL-kolesterolin ja pahan LDL-kolesterolin välillä; syntipukki valtimotaudille?

Sepelvaltimotauti ja valtimosairaudet yleensä ovat edelleen suomalaisten kansantauti aiheuttaen varhaista sairastuvuutta ja menehtymisiä. Sen taustalla on rasva-aineenvaihdunnan häiriöt, hyytymisen mekanismit ja tulehdustekijät.

Kolesterolirikkaat LDL hiukkaset ja triglyseridejä  (energiarasvat) runsaasti sisältävät lipoproteiinihiukkaset (VLDL,  very low density lipoproteiini) kuljettavat verenkierrossa kolesterolia ja triglyseridejä kudoksiin.  Jos näitä hiukkasia on ylimäärin l. veren LDL kolesteroli ja triglyseridipitoisuudet ovat suurentuneet, kolesterolia  alkaa kertyä valtimon seinämään. Kolesteroli jumittuu valtimon seinämään  käynnistäen tapahtumaketjun joka johtaa sepelvaltimotautiin sydämen valtimoiden kaventumiseen ja  tukkeutumiseen ja. HDL on hyvä kolesteroli ja HDL hiukkaset toimivat LDL hiukkasten vastavaikuttajina poistaen kolesterolia valtimon seinämästä kuljettaen sen maksaan ja tätä kautta eritettäväksi pois elimistöstä. Jos HDL kolesteroli pitoisuus on matala, tämä kolesterolin poiskuljetus elimistöstä on tehotonta ja sepelvaltimotaudin vaara on suurentunut.

Matala HDL pitoisuus esiintyy yksittäisenä poikkeavuutena tai yhdessä suurentuneen triglyseripitoisuuden kanssa liittyen metaboliseen oireyhtymään ja tyypin 2 diabetekseen. Perimän osuus HDL pitoisuuden säätelyssä on vahva mutta elintavat ylipaino, ja tupakointi vaikuttavat epäsuotuisasti varsinkin henkilöillä joilla on geenejä jotka altistavat matalalle HDL pitoisuudelle.  HDL hiukkaset ovat monimuotoisia ja niiden koko ja koostumus muuntuu jatkuvasti verenkierrossa useiden säätelijäproteiinien ja entsyymien vaikutuksesta. Tämä tekee HDL aineenvaihdunnan tutkimisesta haasteellisen koska pelkkä HDL kolesterolipitoisuus ei paljasta metabolian häiriöitä. Tutkimuksemme tavoitteena on ollut tunnistaa tekijöitä jotka säätelevät HDL metaboliaa ja geenivaihteluita jota selittävät pientä HDL pitoisuutta. Olemme tutkineet potilaita joilla on matala HDL kolesteroli tai ns. sekamuotoinen lipidihäiriö (familiaalinen kombinoitu hyperlipidemia, FKH) ja heidän sukulaisiaan. Tutkimuksiin on osallistunut n. 1300 henkilöä yli 100 perheestä Suomessa. Tuloksemme osoittavat että HDL hiukkasjakauma ja koostumus on täysin erilainen henkilöillä joilla on pieni tai suuri HDL -kolesterolipitoisuus. Matala HDL henkilöillä suurikokoisten HDL hiukkasten määrä on pienentynyt ja hiukkasten kesimääräinen koko on pieni. Nämä muutokset liittyvät hiukkasten alentuneeseen tehoon poistaa kolesterolia soluista ja näkyvät mm. kaulavaltimoseinämän  paksuuntumisena  oireettomilla henkilöillä.

Triglyseridihiukkaset erittyvät verenkiertoon maksasta ja suolesta aterian jälkeen ja niiden tehtävä on kuljettaa rasvoja varastoitavaksi rasvakudokseen. Olemme viimeisen 10 vuoden aikana käyttäneet stabiileja isotooppeja (jotka eivät aiheuta mitään säderasitusta) merkkaamaan ja jäljittämään maksan triglyseridi ja apoproteiinituotantoa ja seuranneet niiden kertymistä VLDL hiukkasiin ja poistumaa verenkierrosta. Tutkimuksemme ovat osoittaneet että maksan rasvapitoisuus on vahvasti sidoksissa VLDL hiukkasten ylituotantoon. Seurauksena on HDL tason lasku ja  erittäin vaarallisten pienikokoisten LDL hiukkasten määrän nousu. Pienet LDL hiukkaset pääsevät helposti  valtimonseinämään ja ovat herkempiä hapettumaan kuin ”normaali” kokoiset hiukkaset. Tämä yhdistelmä edustaa ”vaarakolmiota” joka on yleinen sepelvaltimotaudin vaaratekijä erityisesti henkilöillä jolla on metabolinen oireyhtymä tai Tyypin 2 diabetes. Tämä ”vaarakolmio” on tärkeä vaaratekijä myös henkilöillä joiden LDL taso on saatu tavoitteeseen. Toinen tärkeä havainto on että henkilöillä joilla on ylimäärin rasvaa maksassa, insuliinin teho estää VLDL hiukkasten tuottoa on alentunut l. maksan insuliiniresistenssi johtaa rasvahiukkasten ylituotantoon. Haaste on selvittää mitkä tekijät ja geenit aiheuttavat maksan rasvoittumista. Tiedetään että suuri  vyötärölihavuus  on vahvasti sidoksissa maksan rasvamäärään koska sisäelinrasvasta vapautuvat rasvahapot virtaavat suoraan maksaan.  Rasvamaksa tuottaa kolesterolin ja triglyseridien lisäksi monia muita sepelvaltimotaudin vaaratekijöitä jotka vaikuttavat haitallisesti veren hyytymiseen, tulehdukseen, verenpaineeseen  ja glukoosiaineenvaihduntaa.

Geenikartoitukset ovat tunnistaneet 16 aluetta eri geenissä jotka säätelevät HDL:n perimää. Lukumäärä kasvaa nopeasti uuden teknologian avulla. Omat tutkimuksemme ovat osoittaneet että osittain samat geenimuutokset liittyvät HDL kolesteroli pitoisuuteen perheissä, joissa kuvaavaa on  veren matala HDL -kolesteroli ja  korkea kolesteroli. Matalien HDL kolesterolitasojen takana on pieniä vaihteluita useissa eri geeneissä sekä geeninen ja elintapojen yhteisvaikutus. Tutkimusryhmä tunnisti jo 1998  ensimmäisenä uuden säätelygeenin (USF1  upstream transcription factor 1) joka säätelee useita lipidiaineenvaihdunnan geenejä vaikuttaen mm. triglyseridi- ja HDL-kolesterolitasoihin sekä myös glukoosiaineenvaihduntaa. Tämä tärkeä havainto on auttanut ymmärtämään miten epäsuotuisat geenit voivat aiheuttaa lipidihäiriöitä riippuen henkilön elintavoista.

Perintötekijöiden ja rasva-aineenvaihdunnan mekanismien ymmärtäminen ovat edellytys sairastuvuuden ennaltaehkäisemiseksi, verisuonistomme kiusaajat yksilöllisesti hallintaan.

professori Marja-Riitta Taskinen